陈 魁  张彦周  张澎湃

郑州大学第一附属医院心血管内科  郑州450052

背景和目的  慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是由于心脏器质性或功能性疾病损害心脏充盈和射血能力，而引起的一组临床综合征。由于神经内分泌及炎性因子网络的持续激活，疾病进行性发展伴随分解代谢增强、血管舒缩功能障碍、骨骼肌萎缩和功能减退。研究发现，从上世纪50年代至90年代50年间，男性CHF的发病率没有明显的降低，尽管CHF总死亡率下降了1/3，但其5年死亡率仍在50%以上。显然，我们还需要寻找新的途径以阻止疾病的发展，缓解症状、延长生命和改善生命质量。

雄激素是男性体内重要的促进合成代谢激素、对体力有重要影响，还具有抗炎，扩张血管的作用。研究显示男性CHF患者的血清雄激素水平明显下降，且与心输出量呈正相关。低睾酮（Testosterone，T）血症可能是CHF患者骨骼肌萎缩、运动耐量降低、细胞因子异常激活、血管舒缩功能障碍和心衰恶化的原因之一。近来有报道显示：应用T可增加CHF患者的心输出量，增加运动耐量并改善临床症状。

CHF是一进行性疾病，心室重塑是CHF发展的主要机制，主要表现为左心室扩张、心肌肥厚及心腔球形变等几何构型的改变，其分子基础包括：①伴有胚胎基因再表达的病理性心肌肥大，导致心肌细胞收缩力降低、寿命缩短。②心肌细胞凋亡是心衰从代偿到失代偿的转折点。③细胞外基质（extra cellular matrix，ECM）的过度纤维化或降解增加。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）是降解ECM成分的最主要蛋白水解系统，在心室重塑中起重要作用。肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是MMPs表达和激活的重要刺激物之一。CHF的治疗不仅要能改善症状，更要能延缓心室重塑从而降低死亡率、改善预后。近来，在雄激素对CHF心功能及心室重塑影响的研究中，所用雄激素多为超生理剂量，其研究结果也利弊不一。

本研究旨在探讨小剂量十一酸睾酮（testosterone undecanonate，TU）长期应用对心肌梗死后心衰雄鼠的心功能以及心室重塑的影响，为男性CHF患者应用雄激素替代治疗寻求证据。

材料和方法

（1） 随机对100只健康成年雄性SD大鼠进行冠状动脉结扎(n=85)或假手术(Sham) (n=15)，术后6周行超声检查，以左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF) <45%为CHF模型成功的标准，所用模型大鼠随机分为心衰安慰剂组（CHF）、心衰干预组（CHF＋TU），与Sham组一起观察，CHF＋TU组给予TU 5mg/kg，2W，深部肌肉注射，CHF组给予安慰剂（等容积的灭菌花生油）肌注。干预时间共计12周。

（2）TU干预12周后，再次行超声检查评价左室功能。

（3）分别于冠脉结扎术前、冠脉结扎术后6周及TU干预12周后，以放射免疫法

（radio-immunoassay，RIA）测定血清T水平。

（4）TU干预12周后，以酶联免疫吸附测定法（Enzyme-linked immunosorbent

assay，ELISA）测定血清TNF-α水平。

（5）TU干预12周后，以半定量逆转录-聚合酶链反应（semi-quantitative reverse

transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）法测定心肌MMP-9信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid，mRNA）表达量。测定心肌羟脯氨酸浓度来检测心肌胶原含量以反映心肌纤维化程度。

（6）所有实验数据以SPSS11.0进行分析，采用单因素方差分析，最小显著性检

验（LSD），相关性分析及X²检验。P<0.05认为差异有统计学意义。

结果

（1）CHF大鼠血T水平随着心功能的降低而下降，模型建立后6、18周，CHF

雄鼠血清T水平明显低于假手术组（325.37±117.57ng/dl vs 495.58±183.44ng/dl；179.3±89.81ng/dl vs 475.28±161.37ng/d，P<0.05），CHF雄鼠第18周血T水平与EF呈正相关（r＝0.781，P＝0.004）。 TU干预后血T升高，与Sham组相比差异没有统计学意义（415.50±59.22 vs 475.28±161.37ng/dl，P=0.064）。

（2）心衰大鼠血清TNF-α较假术组明显升高（8.59±3.22 vs 5.29±2.30 pg/ml，P<0.05），CHF+TU组大鼠TNF-α较CHF组明显降低（5.97±1.81 vs 8.59±3.22pg/ml，P<0.05）。

（3）与Sham相比CHF组大鼠左室舒张末内径（left ventricular end diasto1ic dimen- sion，LVEDD）增加（第6周：8.6±0.9 mm vs 6.3±0.9mm；第18周：9.7±0.8mm vs 6.6±0.7mm，P<0.05），LVEF下降（第6周：36.1±9.37% vs 71.9±7.1%；第18周：33.2±7.5% vs 69.1±6.7%，P<0.05）。左室重量指数（左心室质量/体重）（left ventricular weight index，LVI）（3.60±0.56 vs 2.26±0.31，P<0.001）、全心重量指数（全心室质量/体重）（total ventricular weight index，TVI））增加明显（4.58±0.75 vs 2.93±0.42，P<0.001）。

（4）与CHF组相比，CHF＋TU组LVI（2.47±0.28 vs 3.60±0.56，P<0.001）、

TVI（3.04±0.24 vs 4.58±0.82，P<0.001）和 LVEDD（8.9±1.0 vs 9.7±0.8，P<0.05）明显降低，LVEF升高（41.9±10.5% vs 33.2±7.5%，P<0.05）。

（5）与Sham组相比，CHF组体重增加量明显减少（-13±8g vs 151±25g，P<0.001），死亡率增高（68.1% vs 0%，P<0.001）。CHF+TU组大鼠体重增加明显高于CHF组（130±30g vs -13±8g，P<0.001），但仍低于Sham组（130±30g vs 151±25g，P<0.05），死亡率明显降低（31.8% vs 68.1%，P<0.001）。

（6） 心衰组大鼠心肌MMP-9较假术组大鼠增加2.8倍（0.7487±0.1105 vs 0.2688

±0.0928，P<0.001），CHF＋TU组心肌中MMP-9的表达较CHF组降低19.7%（0.60081±0.1146 vs 0.748732±0.1105，P<0.001），但仍高于假术组大鼠（0.60081±0.1146 vs 0.26883±0.0928，P<0.001）。CHF组大鼠心肌羟脯氨酸浓度明显高于Sham组（538.42±82.32 vs 396.46±54.52μg/g wet-myocardium，P<0.001），CHF＋TU的HYP浓度较CHF明显降低（469.00±55.59 vs 538.42±82.32μg/g wet-myocardium，P<0.001）。

结论 

（1） 心力衰竭大鼠血T水平明显降低，且T水平与LVEF呈正相关。

（2） 生理剂量的T替代治疗可以降低心衰大鼠血清TNF-α，改善心衰模型大鼠的一般状况，纠正代谢失衡，增加体重。

（3） 生理剂量的T治疗可以延缓心力衰竭大鼠心室重塑，减轻心肌纤维化，这种作用得益于T对心功能的改善，降低MMP-9的表达以及调节免疫等多方面因素。

关键词   心力衰竭大鼠  TNF-α  MMP-9   睾酮   心室重塑