郑州大学第二附属医院心血管内科  河南郑州  450014

左室肥厚是心血管疾病独立的危险因素。左室肥厚的发展过程中伴随着心室重塑（cardiac remodeling），心室重塑包括心肌细胞外基质（extra-cellular matrix，ECM）胶原含量和结构的改变。心肌中存在降解心脏基质成分的基质金属蛋白酶（matrix metalloprotein，MMPs）和MMPs的内源性特异性抑制剂金属蛋白酶组织抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinascs，TIMPs），两者的动态平衡共同维持着心脏基质的分解和重塑。坎地沙坦是一种新型血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensinⅡ receptor blocker，ARB），临床主要用于治疗原发性高血压，且可以抑制左室肥厚，然而其对左室肥厚心室重塑的影响及其机制尚未完全阐明。本实验拟采用去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）诱导大鼠左室肥厚模型，初步探讨左室肥厚大鼠心肌中MMP-13及其内源性抑制剂TIMP-1在心室重塑中的作用及坎地沙坦干预的作用和可能机制。

材料和方法

雌性Wistar大鼠29只，体质量240~270g，随机分为3组：对照组（n=10），腹腔注射生理盐水及蒸馏水灌胃，与NE组等量；NE组(n=9)，NE腹腔注射（2.4mg．kg^-1．d^-1），分两次进行，蒸馏水灌胃；NE＋坎地沙坦组（n＝10），NE腹腔注射（2.4mg．kg^-1．d^-1）及坎地沙坦（2mg．kg^-1．d^-1）早晨一次灌胃给药，共15天。15天后超声心动图检查，测定室间隔厚度、左室舒张末期内径、左室收缩末期内径、左室短轴缩短率、射血分数和舒张早期（E峰）/舒张晚期（A峰）。处死后称取左心室质量（LVM），计算左心室质量与体质量比（LVM/BM），评价左室肥厚程度。左室心肌组织用改良的Mallory法行胶原染色用全自动图像分析仪进行分析计算胶原容积分数（CVF），采用SABC染色检测心肌Ⅰ、Ⅲ型胶原、MMP-13、TIMP-1蛋白表达。数据用SPSS10.0做统计学处理。

结果

 1.  用NE腹腔注射15天后，NE组和对照组室间隔厚度分别为2.29±0.14mm和1.90±0.11mm，左室质量/体重比值分别为2.96±0.10和2.47±0.04，NE组均明显升高（P<0.05），显示大鼠左室发生了心肌肥厚；NE组和对照组心肌CVF分别为5.46±1.43和3.32±0.19，用Ⅰ、Ⅲ型胶原多克隆抗体行免疫组化染色后， NE组和对照组I形胶原分别为215.24±3.91和148.99±1.93，Ⅲ型胶原分别为322.99±8.63和223.13±5.15，NE组均明显增加（P<0.05），说明大鼠左室发生了心肌纤维化；超声心动图显示，NE组和对照组大鼠左室E/A比值分别是0.84±0.07和1.19±0.09，NE组明显降低（P<0.05），说明NE组左室舒张功能减退。

    2.  用NE腹腔注射15天后，NE组和对照组心机MMP-13分别为21.2±5.7和33.1±7.5，NE组大鼠左室心肌中MMP-13表达减少（P<0.05），NE组和对照组心肌TIMP-1分别为39.9±5.3和18.5±4.9，TIMP-1表达增加(P<0.05)，MMP-13/TIMP-1比值明显减小（0.52±0.08 vs 1.81±0.17）。

3.  NE组和坎地沙坦组心肌MMP-13分别为21.2±5.7和27.6±3.6，坎地沙坦组较NE组升高(P<005)，NE组和坎地沙坦组心肌TIMP-1分别为39.9±5.3和26.4±2.8，坎地沙坦组降低(P<0.05)，坎地沙坦可以明显升高MMP-13/TIMP-1比值（1.05±0.04 vs 0.52±0.08）；NE组和坎地沙坦组大鼠左室E/A比值分别是084±0.07和1.07±0.07，坎地沙坦组升高(P<0.05)。

结论

1.  坎地沙坦可抑制左室肥厚和心肌纤维化的发生发展，其抑制心肌纤维化的机制与抑制胶原的合成、恢复MMP-13/TIMP-1失衡、促进胶原降解有关。

    2.  坎地沙坦可以在一定程度土改善左室舒张功能，可能是由于其抑制了心肌肥厚和心肌纤维化。

关键词：左室肥厚；心肌纤维化；心室重塑；基质金属蛋白酶；坎地沙坦