刘宗芳  孙利强

郑州大学第二附属医院心血管内科    河南郑州   450014

背景和目的

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI是冠心病最严重的类型，梗死后心室重塑（remodeling）是导致患者心力衰竭的主要原因。心室重塑是一复杂的病理生理过程，包括结构、功能和电重塑，有众多细胞和炎症因子参与。然而至今心室重塑的机制尚未阐明。近年来心肌细胞凋亡在心室重塑发生机制中的作用受到重视。Bcl-2蛋白家族在细胞凋亡中起着重要作用，Bcl-2可以抑制细胞凋亡而Bax则促进细胞凋亡。凋亡基因PDCD5（programmed cell death 5）在细胞凋亡过程中起重要作用，它可以促进肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎症细胞因子及其它因素诱导的细胞凋亡。TNF-α在AMI后心室重塑中起着十分重要的作用。但是PDCD5在AMI后心室重塑中的作用以及与TNF-α等因子的关系尚未见报道。他汀类药物的调脂外作用如抗炎作用己有较多的研究，但对细胞凋亡的作用目前研究结果不一，推测他汀类药物对不同的细胞或不同条件下同种细胞凋亡的作用结果可能不同。因此本研究选取他汀类药物，观察其对AMI大鼠AMI后TNF－α、PDCD5、Bax和Bcl-2的影响，旨在进一步探讨心室重塑中细胞凋亡的机制和阿托伐他汀对其影响，为阻止或逆转心室重塑提供实验依据。

方法

1. 健康清洁级雄性Wistar大鼠60只，体重240±20g，随机分为假手术组（n=10）和AMI组（n=50）；AMI组通过结扎左冠状动脉前降支（LAD）制作AMI模型成功24h后剩余36只，再随机分为AMI对照组（n=18）和阿托伐他汀干预组（n=18）。阿托伐他汀干预组每日给以阿托伐他汀（40mg/kg）灌胃，持续4周，假手术组和AMI对照组每日给以等量生理盐水灌胃。

     2.  4周后采用电子天平测定各组大鼠体重、心脏重量、左心室重量、心脏重量指数（心脏重量/体重）和左心室重量指数（左心室重量/体重），超声心动图评价左室舒张末期内径（LVEDd）、左室短轴缩短率（FS）和左室射血分数（LVEF），TUNEL法测定左室非梗死区心肌细胞凋亡指数，RT-PCR法检测左室非梗死区心肌PDCD5 mRNA的表达，放射免疫法测定血清和左室非梗死区心肌中TNF-α蛋白浓度和免疫组织化学染色法测定非梗死区心肌Bax和Bcl-2蛋白的变化。

结 果

    1.  4周后，假手术组大鼠存活10只，无死亡例数；AMI对照组大鼠存活13只，死亡5只；阿托伐他汀干预组大鼠存活15只，死亡3只。3组大鼠体重无显著性差异(P均>0.05)。AMI对照组和阿托伐他汀干预组心脏重量，心脏重量指数和左心室重量指数均明显高于假手术组(P均<0.05)，而阿托伐他汀干预组显著低于AMI对照组(P均<0.05)。

    2.  AMI对照组和阿托伐他汀干预组LVEDd均明显高于假手术组(P均<0.05)，FS、EF均显著降低(P均<0.05)；阿托伐他汀干预组LVEDd显著低于AMI对照组(P<0.05)，而FS、EF均明显高于AMI对照组(P均<0.05)。

3.  AMI对照组和阿托伐他汀干预组与假手术组相比，左室非梗死区中心肌细胞凋亡率、Bax蛋白和PDCD5 mRNA的表达、血清及心肌中TNF-α蛋白产量均明显增高（P均<0.05），而阿托伐他汀干预组上述指标均明显低于AMI对照组(P均<0.05)；而左心室非梗死区Bcl-2蛋白在3组大鼠中均无明显差别（P均>0.05）。

     4.  Pearson直线相关分析表明：AMI对照组和阿托伐他汀干预组血清和组织中TNF-α浓度及左室非梗死区中PDCD5均与心肌细胞调亡指数呈正相关（P均<0.05）；AMI对照组和阿托伐他汀干预组血清和组织中TNF-α浓度也均与左室非梗死区中PDCD5呈正相关（P均<0.05）。

结论

1.  大鼠AMI后心肌细胞凋亡指数增高，左心室重塑，心功能下降。阿托伐他汀可以降低心肌细胞凋亡指数，改善心室重塑和心功能。

2.  大鼠AMI后左心室非梗死区心肌中PDCD5、Bax和血清及心肌中TNF-α浓度均升高，阿托伐他汀可以降低其表达程度，但Bcl-2无明显变化。

3.  大鼠AMI后左心室非梗死区心肌中PDCD5的表达与心肌细胞调亡指数、血清及心肌中TNF-α浓度均呈正相关；血清和心肌中TNF-α浓度也均与心肌细胞凋亡

指数呈正相关。

4.  阿托伐他汀抑制TNF-α、PDCD5和Bax的表达可能是其抑制AMI后心肌细胞凋亡并改善心室重塑和心功能的部分机制。

5.  PDCD5可能成为检测细胞调亡的一个指标或辅助检测手段。

关键词   阿托伐他汀； 急性心肌梗死； 细胞凋亡； PDCD5； TNF-α