郑州大学第一临床医学院心血管内科    郑州450052

 背景及目的  急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）包括急性心肌梗死（AMI）和不稳定心绞痛（UAP），其共同病理生理特征是：冠脉斑块破裂、表面血栓形成，导致病变远端血管完全或非完全性闭塞，发生心肌缺血或坏死。血小板活化是这一病理生理过程的中心环节。在病理条件下，血小板被各种致病因素激活后，P-选择素的表达显著增加。P-选择素主要分布于静止的血小板和血管内皮细胞内，出现在血小板表面（跨膜P-选择素）表明血小板激活，在这种情况下起调节细胞/血小板粘附的作用；其可溶性成分存在于血液里（可溶性P-选择素），亦表明血小板激活，可用酶联免疫吸附法检测，可溶性P-选择素水平升高可见于心血管疾病、吸烟、糖尿病等。鼠类和狒狒实验研究说明跨膜P-选择素表达时间短，通常只有数分钟，由于可溶性P-选择素较跨膜P-选择素更敏感，且二者相关性良好，因此可通过测定血清可溶性P-选择素浓度来判断P-选择素表达。初步资料显示：P-选择素水平升高可预测不良结果，P-选择素介导细胞间粘附的这一特性促使其成为干预治疗的新靶点。由于可溶性P-选择素是血小板的产物，抗血小板药物应该对P-选择素有影响，其中氯吡格雷对P-选择素影响的研究多集中于跨膜P-选择素，对可溶性P-选择素影响的研究资料较少，结论亦不一致。研究结果的差异可能受到下列因素影响：样本大小、口服氯吡格雷后第二次采血时间点、处理血样使用的抗凝剂和氯吡格雷的剂量。到目前为止，罕有口服300mg负荷量氯吡格雷后，在6h这一时间点上观察氯毗格雷对可溶性P-选择素影响的报道。大量研究证明，抗血小板治疗在急性冠脉综合征防治中起着极其重要的作用，氯吡格雷是一种噻吩并吡啶类抗血小板药物，能特异地抑制ADP与血小板表面P2Y12受体结合，临床试验一致表明它能够预防心脏急性缺血事件。CREDO试验提出氯吡格雷负荷量300mg在距经皮冠状动脉介入治疗（PCI）6h以上服用方可降低主要不良心血管事件（MACE）发生率，而6h以内的负荷量治疗无临床益处，这一时间分界点目前已被广泛接受。本研究通过对ACS患者应用氯吡格雷治疗前后血清P-选择素的测定，观察P-选择素在ACS患者和对照组之间是否有差异；给予氯吡格雷300mg负荷量6小时后，其对急性冠脉综合征患者可溶性P-选择素的影响，进一步评估氯吡格雷300mg负荷量在6h这一时间分界点上是否足以抑制血小板激活，探讨可溶性P-选择素作为监测氯吡格雷抗血小板治疗指标的可行性，为临床用药提供依据。

  方法  本研究选取2005年2月至6月在本院心内科住院的ACS患者共78例，平均（57.4±8.9）岁。其中UAP患者41例，男32例，女9例。AMI患者37例，男31例，女6例。入选标准根据2000年中华医学会心血管分会不稳定性心绞痛诊断和治疗建议和2001年中华医学会心血管分会急性心肌梗死诊断和治疗指南，并且符合以下3条：①AM1发病在24h以内；②UAP患者入院前48h内至少有一次心绞痛发作；③入院前2周内未应用阿司匹林、氯吡格雷及溶栓药物。另设对照组（n＝20），不应用任何抗血小板药物。对照组入选标准：临床症状不典型，心电图、动态心电图等检查无心肌缺血证据，冠状动脉造影未发现斑块或狭窄。排除标准：急慢性肝肾疾病；感染性疾病；出血性及其它血栓性疾病；血液系统疾病；恶性肿瘤；对阿司匹林或氯吡格雷过敏；重症高血压；其他影响测定指标者。所有患者均服用阿司匹林300mg/d，在此基础上根据病情使用肝素、他汀类、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等药物。在第一次治疗前肘静脉采血3m1，随后根据是否口服氯吡格雷分为以下四组给予药物治疗，治疗6h后第二次采血。UAP氯毗格雷组（n＝21），UAP患者除常规治疗外，一次口服氯毗格雷300mg；UAP常规治疗组（n＝20），UAP患者仅常规治疗，未服用氯吡格雷；AMI氯吡格雷组（n=18），AMI患者除常规治疗外，一次口服氯吡格雷300mg；AMI常规治疗组（n＝19），AMI患者仅常规治疗，未服用氯吡格雷。观察治疗前及治疗后6h ACS患者血清P-选择素水平的变化。血清P-选择素采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定，严格按照说明书进行测定。统计学方法用SPSS10.0统计软件进行数据分析，主要统计指标进行正态性检验，正态分布的各统计指标以均数±标准差（c±S）表示；治疗前后均数比较采用自身配对t检验，多组比较用方差分析，计数资料采用X²检验，所有显著性检验均采用双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结果  AMI组、UAP组和对照组之间在年龄、性别构成、体重指数、吸烟、并存疾病、血小板计数、血脂和肾功能及合并用药诸方面的差异无统计学意义（>0.05），具有可比性。

1.  治疗前AMI组、UAP组和对照组血清P-选择素浓度分别为（110.6±28.34）mg/L，（86.14±25.68）mg/L和（64.98±20.13）mg/L， UAP组及AMI组血清P-选择素水平与对照组比较明显升高，AMI组较UAP组更高，差异均有统计学意义（P均<0.01）。

2.  UAP 氯吡格雷组和AMI氯吡格雷组口服氯吡格雷300mg/次，6h后血清P-选择素浓度分别由治疗前的（85.41±24.01）mg/L、（109.3±29.25）mg/L降至治疗后的（74.03±21.19）mg/L、（84.14±22.36）mg/L，血清P-选择素水平较治疗前均明显下降，差异均有统计学意义（P均<0.01）。而UAP常规治疗组和AMI常规治疗组血清P-选择素浓度分别由治疗前的（86.97±24.66）mg/L、（111.7±27.56）mg/L 降至治疗后的（82.49±23.98）mg/L、（103.2±27.18）mg/L ，虽有下降但差异均无统计学意义（P均>0.05）。

3.  UAP 氯吡格雷组及AMI氯吡格雷组口服氯毗格雷300mg/次，6h后血清P-选择素浓度分别为（74.03±21.19）mg/L、（84.14±22.36）mg/L，仍高于对照组的（64.98±20.13）mg/L，其中AMI 氯毗格雷组与对照纽比较，差异有统计学意义（P<0.01）。

结论 

1.  ACS患者血清P-选择素水平明显升高，其中AMI患者又较UAP患者更高，提示ACS患者体内存在血小板活化状态，AMI患者较UAP患者血小板活化程度更重。

2.  抗血小板药物氯吡格雷口服300mg 6h后，ACS患者血清P-选择素水平明显降低，提示此时血小板激活状态已明显受到抑制。

3.  氯吡格雷300mg口服6h后，AMI患者血清P-选择素水平仍未能降至正常，提示此剂量未能完全抑制血小板激活状态。

  关键词    急性冠脉综合征； 氯吡格雷；  P-选择素