Ⅰ、细菌耐药

随抗生素品种的不断发展，升级，抗生素广泛应用及滥用的结果，细菌耐药已成为近年来抗感染治疗成败的关键问题。现在各大城市、大医院为正确及时掌握细菌耐药性变迁，为临床提供合理用药参考，对收集的细菌进行药物敏感性实验，以了解耐药情况。下面就一些重要耐药菌做一下介绍。

一、          耐青霉素肺炎链球菌（PRSP），近年来逐渐增多，日、韩耐药率已达60～80％以上，国内略低于国外，国内王辉等报告京泸等五城市耐药率22.7％，但对头孢呋新，大剂量阿膜西林，阿膜西林/棒酸，头孢噻肟，头孢曲松或氟喏酮尚有效，但对红霉素，林克，磺胺多不敏感。严重耐药只能使用万古，替拉考宁。

二、             耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及白葡萄球菌（MRSA,MRSE）,该耐药菌已出现40余年，近年来直线上升，美国1975年耐药率仅2.4％，20世纪末已达25％，近年来已达50％。而中国情况更为严重，上世纪末已达50％，进入21世纪不少大医院已达80％以上，MRSA该菌几乎对所有的抗生素，包括含酶抑制剂，也耐药，仅对万古，替拉考宁敏感，成为院内感染的主要细菌之一、更可怕的是国外出现了对万古加敏、甚至耐药的金葡或白葡（VISA,VRSA）,前者多选用万古加利福平，阿米卡星等，VRSA只有依靠更新的抗生素，奴普丁/达福普丁（quinupristin/dolfopristin）。所幸国内尚无耐万古的金葡菌株。

三、          耐药肠球菌，包括粪肠球菌、屎肠球菌。由于不合理使用万古，耐药肠球菌不但对一般抗球菌及广谱抗生素耐药，而且对特异性、很少耐药的万古也耐药，即“抗万古霉素肠球菌（VRE）”,国外7.9－20％，国内从个案报告，到目前已有医院报告达37％（上海中山）。VRE5种表现型，目前尚无任何特异性有效药物。只能根据药敏选用敏感抗生素，如 氨苄青加庆大，头孢曲松、噻肟加氨基糖苷或环丙，替拉考宁加氨基糖苷或环丙，新药利奈唑胺，达福普丁，奎奴普丁均应用于VRE治疗，但国内尚无应用。VRE感染的治疗是目前临床上棘手的难题。

四、          产超广谱酶（ESBL）G^-阴性杆菌，大肠埃希氏、肺炎克雷伯、阴沟肠杆菌等最常发生。耐药率也有逐年增多趋势，如301医院报告13－16％。ESBL可水解三四代头孢菌素，但对碳氢酶稀类、头霉素、酶抑制剂尚有效。第三代头孢菌素还对上述敏感药，近年来也时有耐药现象出现。

五、     铜绿假单胞菌，该菌有人称“致命的绿色”，因为它对多种抗生素耐药，对它敏感的抗生素如头孢他丁，亚胺培南，从上世纪末其敏感度从96％下降到本世纪初75％，79％。其他抗生素如头孢吡肟，头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他巴唑坦、阿米卡星，敏感率在70－80％之间。亚胺培南合用阿米卡星或环丙能降低耐药发生。这类细菌是医院获得性肺炎、呼吸机相关肺炎、ICU医区首位致病菌，故为医生重视。美国感染病学会对收入ICU区的此菌所致社区肺炎，经验用药建议使用上述药物十环丙，或并用环丙十胺基糖苷/或大环内脂类。

六、    不动杆菌属，该菌为重要的条件致病菌，耐药年逐渐上升，对青酶素类，头孢菌素类，氨基糖苷类，奎喏酮类平均耐药率已达90％。亚胺培南、头孢哌酮/舒巴坦其耐药率低，仅为3.3％和34.9％。

七、     嗜麦芽窄食假胞菌，广泛存在于大自然，对多种抗生素耐药，称天然耐药。在呼吸机相关肺炎（VAP）中时有发生。对氨基糖苷、青霉素类、头孢菌素类均有一定抗药，尤其要说明对亚胺培南100％耐药。但对复方新诺明（耐药率37.5％），替卡西林/棒酸（耐药率25％），故临床上将上药联合使用，有效率达80％以上。此药为AECOPD主要的致病菌之一，是老年人，慢性病人发生肺炎的常见致病菌。

八、     细菌生物被膜的产生与耐药。近年来人工器官、各种导管广泛应用于临床，在其周边的细菌常常产生由糖蛋白组成生的生物被膜（Bacteria   film）将细菌包围起来，抗生素很难通过这个膜，使其久治不愈，成为慢性感染，大环类脂与喹喏酮类药可破坏此膜，增加抗生素疗效。

九、     细菌耐药因地而异，不同地区不同抗生素品种的应用，抗生素滥用的程度不同，细菌耐药产生的种类、速度均不同。因而在主要地区有条件医院联合进行检测，逐年找出耐药菌的种类，耐药率，及敏感抗生素的变迁。一般说来，偏远地区抗生素使用较少、级别较低的地区、医院、抗生素滥用（包括动物使用）较轻地区，细菌耐药情况轻。反之，大医院，发达地区，ICU病区，细菌耐药率越高。说明细菌耐药的产生实际上是与人类抗感染斗争较量中的产物，真是道高一尺，魔高一丈，研究一个新抗生素要用数年十几年时间、成亿花销，而细菌繁殖快、适应快、变异快，迅速产生耐药菌。为此，至少广泛开展耐药检测，分区分片抗生素交替使用，合理使用抗生素教育，也许是办法之一。

Ⅱ、社区获得性肺炎合理治疗发展

一、     概念

社区获得性肺炎（CAP）指在医院外感染的肺部炎症（排出非感染性炎症），包括虽已入院，而仍在入院前感染的病原体潜伏期之内的发病的肺炎。随老年人，慢性病，免疫力低下者，耐药菌株，抗生素应用增多，CAP越来越成为威胁健康的重要疾病。

CAP诊断主要是肺炎症状，体征，血相改变及胸部X线改变。并能排出肺结核，肿瘤，非感染性炎症，肺栓塞，嗜酸性细胞肺浸润等。

二、     病原的采集与判断

CAP入院后重要的是获得正确的病原体。最易获取的是痰，在采集、送检、痰的质量，接种培养要环环谨慎，提高阳性率，减少污染菌。其他标本，如血及胸水培养，污染机会少，阳性结果可以认为“确定”。另外尚有BAL,PSB等获得标本。如果经纤枝镜或人工气道吸出的呼吸道分泌物，如果病原菌浓度半定量培养（+ +），BAL（+- +），PSB(+),，也认为获得病原为“确定”。如果合格痰培养优势菌中度以上生长或虽生长少量，但与痰涂结果一致；入院三天内连续多次培养到相同细菌，则认为结果有“意义”。如果培养结果为上呼吸道正常菌群，如绿色链球菌，表皮葡，非致病奈色氏菌，类白喉菌等，或多种细菌少量生长，或不符合上述“确定”，或有“意义”的任何一项，均认为此次培养“无意义”。

三、     主要细菌种类：

CAP主要病原体，对青壮年、无基础病者细菌多见肺炎链球菌，流感嗜血杆菌；老年人或有基础疾病及重症患者，除上述细菌外，还有军团菌，副流感嗜血杆菌，卡地莫拉汉，肺炎克雷伯，肠杆菌，铜绿假单胞，不动杆菌，金葡萄，脑膜炎奈瑟菌等。在这里要强调，对AECOPD患者，应当想到COPD患者体内多有“定植菌”，此次急性发作不一定是新的外源性细菌感染，而是在全身抵抗力下降时，体内定植菌的复燃，所以尽管AECOPD细菌病原可能为常见肺炎链，嗜血流感杆，卡地莫拉汉，粘膜炎莫拉菌，但也有不少为条件致病菌，如多种G^-杆菌。在这里我只谈细菌、病毒、支原体、衣原体、结核菌、非典型分技杆菌等不在讨论之内。

四、     主要社区获得性肺炎细菌耐药变化

近年来肺炎链耐青霉素菌（PRSP）由19.4％上升至30％以上，其中高耐药菌株由8％上升到10％；耐阿奇霉素肺炎链耐药率由70％上升至80％。肺炎链对大环类酯类抗生素耐药率我国远高于西方，对头孢克洛耐药率由16%－17％。对头孢丙稀耐药率由9％升至14％以上。流感嗜和非膜炎杆菌的产酶率虽轻微上升，但对头孢克罗，阿奇霉素仍十分敏感。但氨苄青霉素（治疗流感嗜首选药之一）已有9－10％耐药。这数字远低于北美30％，但来势相当猛。头孢克罗对此菌所致肺炎疗效全球一直很好。耐药机制可能是此药产生了β－内酰胺酶，也有少数由于蛋白改变，此类耐药菌对头孢克罗也耐药。其他细菌在“细菌耐药”一节中已做介绍。

五、     CAP经验用药

长期使用1－2种固定抗生素，或小剂量长期应用某种抗生素，均可诱导耐药菌株产生。肺炎链，流感嗜是ACP中最常见的细菌，对青霉素、氨苄青霉素耐药率的上升，在治疗对策上，尤其是经验治疗应做相应调整。所谓经验治疗，即在没有获得明确抗原诊断前，依据CAP常见病原、依照病人状况，病情轻重，以及过去积累的治疗经验选择的抗生素治疗。对青壮年不合并慢性病者，CAP常见病原体肺炎链，流感嗜，肺炎支，肺炎衣等。过去多选择青霉素，但随着对青霉素耐药增多非典型病原增多，故近年可选用新一代大环内酯药，如阿奇霉素，及较敏感的头孢克罗，新喹喏酮类，及第一代头孢菌素即可。严密注意病情变化。注意疗效。近年来人们除症状、体征、白血球、胸片等变化判断疗效外，对C^¯  反应蛋白（CRP）的评价也很高，它有助于区别细菌病毒感染，滴度升降也助病情判断。

对老年人及有基础病，如糖尿病，肺气肿，心脏病等，除上述病原外可能有需氧G^¯杆菌，卡他莫拉，金葡萄等。此时应更重视，一是病情可能较重，变化可能快；二是合并症（如心衰）可能出现。故要求抗菌素覆盖面更加广，感染征兆重时，应施行降价批梯治疗，用覆盖面广的杀菌药为主。

CAP经验用药常选择。对上述常见病常用阿奇，头孢曲松；哌拉西林/舒巴坦等带酶抑制药，重症常用碳氢酶烯类。如果对青霉素或头孢菌素过敏可用喹喏酮，加氨基糖苷。细菌培养有阳性结果后，依菌种类、是否耐药，选择有的放矢地治疗。体征（尤其是体温），化验（尤其是血相）及胸片改变判断减停用药。目前治疗疗程主张短疗程，避免耐药，过去多主张用药14－21天，短疗程缩短为7天，用药过多易产生耐药菌。当然参照病情。

六、     CAP初始治疗失效原因

1、 诊断必须正确。①排出非感染性肺炎，如显微镜下多血管炎，肺寄生虫病，阻塞性肺炎，肺结核等。②排除非细菌性感染，如支原体，衣原体等。③惊惕军团军肺炎。④非常见典型病原感染－如结核，非结核分支杆菌，病毒肺炎，真菌，等。

2、 病人本身免疫状态，有无免疫抑制及基础病情况。如高龄，白血球低，糖尿病，肿瘤，使用激素或其他免疫抑制剂，慢性心衰使用呼吸机，AIDS病等。尤其是AECOPD惊惕为内植菌复燃。

3、 抗感染菌必须针对覆盖致病原。包括支原体、衣菌体、军团病这类病原必须使用作用于细胞内抗生素，如大环类酯类，喹喏酮类等。细菌感染尽可能明确那种细菌，对菌下药。注意耐药菌，选用敏感抗生素。少见病原体如卡氏肺炎囊虫，厌氧菌感染，耐药金葡，绿脓，嗜麦芽等，在CAP亦时有出现，治疗要注意。

惊惕合并脓肿，支气管胸膜炎，脓胸，治疗中不能忘掉局部治疗，引流治疗。

4、 注意时间依赖和浓毒依赖性抗生素合理使用。

5、 注意药物的毒性，如菌群失调，肝肾功多损伤，胃肠反应。对轻微病人必须。但重症、脱水，胃肠功能障碍，吸收有困难者必须输液静脉给药。口服者注意是否服从治疗，按时服药。

6、 对症、支持、氧疗，营养，丙球免疫球蛋白在重症老衰者可以考虑。且忌将皮质激素做退热药。

Ⅲ、社区获及性肺炎（HAP）合理治疗进展

过去HAP指患者入院不存在、也不处于感染潜伏期，而在入院（包括老年院、康复院）48小时后在院内患的肺炎。美国胸科学会2005年公布了医院获得性HAP、通气相关VAP、健康护理相关肺炎HCAP处理指南（Guide  lines  for  the  management  of  adults with  hospital-acquired ,ventalator-associated,andhealthcare-associated  pneumonia）

,作了许多修正。

一、     新指南的人群范围及HAP的重要性。

我国HAP发病率1.3－3.4％，占医院内感染29.5％属首位。我国2002年HAP指南中对诊断依据，病原诊断危险因素，病情分级及治疗作了结合我国情况的规定，但基本参考前美国HAP指南。2005年美国胸科学会新指南（下称“AST指南”）将VAP,HCAP纳入。西方HCAP除生活护理外，均强调治疗，国内对治疗做的不足，真正医疗措施很欠缺，部分病人得不到及时、正确诊断治疗，病情较重时才来医院，这部分病人显然不同于CAP，其病原多药耐药（MDR）颇多，治疗困难，予后恶劣。这部分病人全身营养情况差，高龄体弱，合并症多，免疫力低下，其情况不应以CAP对待。

VAP近年来越来越受到重视，这与广泛应用机械通气有关。VAP病原很特殊，与护理水平密切相关，与正确使用呼吸机方法、时间有关，病原特处，耐药菌多，病情危重，已引起临床高度重视，其规律不同一般HAP，也应当规范治疗。因此AST指南包括对象更全面，尤其是对重病人，统一的诊治指南更具有价值。而且有助于临床医生对这部分病人更加重视、观摩、研究，从而提高疗效。

在美国HAP占院内感染第2位，而机械通气VAP发生率是HAP的6－20倍，气管插管7－27％病人发生VAP，ICU中绝大多数HAP发生于机械通气病人。HAP几乎占抗生素治疗病人总数之半。HAP死亡率高，达33－50％，因此对HAP应当重视。

二、      AP感染特点及经验治疗。我们必须了解①HAP发生时间，早发（5天内）或晚发（≥5天）；②或90天内是否接受过抗菌素治疗；③原居住基层医院中有无耐药菌出现；④最近9天内在HCAP住院≥2天；⑤30天内曾行透析治疗；⑥家中有MDR病人或密切接触MDR病人；⑦患有基础病，免疫功能缺陷，或接受皮质激素或其他免疫抑制剂治疗，具有以上条件的病人，多为MDR感染，最常见的有铜绿假单胞，不动杆菌，肺炎克雷伯，大肠埃希氏，MRSA等。此时治疗应当针对上述特点选用抗生素。此时多联合用药，尽可能选择全面覆盖致病菌的强力抗生素。

对MDR的绿脓，产ESBL酶的肺炎克类伯，不动杆菌，可应用头胞他啶，头胞吡肟，碳氢酶希，哌拉西林/他唑巴坦，对较重病例，可联合氨基糖苷、环丙、妥布等

惊惕军团军肺炎所致HAP，应及时应用大环内脂类药及氟奎喏酮药物。

高度怀疑金葡、尤其氏MRSA、建议培养前先作痰涂，如果有大量G⁺球菌，而                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            一般抗球菌药效果又不好，一方面认真做培养，应除外MRSA、MRSE,应争取多次作出培养。对危重病人，可在病原                                                                                                              确诊前即应用万                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           古、替拉考宁（除阶梯疗法），用量足、时间尽可能短。应用中注意减量。对于HACP，注意有无褥疮感染，及时清创，引流。美国批准新药拖酶素用于复杂性软组织感染，包括MRSA感染。国内尚未用。面部软组织感染亦可应用。TMP－SMP,环丙，左氧，克林，重者仍需要万古。

经验治疗避开近期内应用的抗生素，尽可能用不同种类抗生素联合用药，尽可能多了解患者所处环境细菌耐药及敏感情况。

三、     针对病原用药及用药方法、用药途径。

经过病原学认真筛查，依据第一节中对痰，经纤支镜，BAL获得的标本，按“确定”，“有意义”判断，结合临床表现，确定病原体，依药敏结果用药。用药途径以静脉给药为主，病情好转时可改用口服，特别是喹喏酮药，口服与静脉给药生物利用度相同。

对MDR细菌种类应采用联合用药，可提高疗效，避免对单药发生耐药。但绿脓杆菌和产ESBL酶杆菌多用碳氢烯，含舒巴坦的抗生素均可应用，是否联合用药，有不同意见。治疗效果一般5－7天可显示出来，无效，可考虑改变抗菌素，有效，亦不宜久用。可试用降阶梯治疗。

VAP治疗，应根据病人病情包括临床症状，体征，肺片，尤其是血气变化，可参考CRP。治疗中往往将咽部定植菌带到下气道，成为VAP病原。为了预防GER，减少应激溃疡，常用制酸药，定植于肠道的G^-杆菌，在抵抗力低下，尤其肠淤胀时，容易穿过肠壁形成菌血症，异位种植，或从胃食道鼻咽部转移到肺也成为VAP病原，Sepsis病原。至于皮质激素在未控制感染前抑制机体免疫，加重细菌感染。大量导管、插管应用，可能产生细菌膜，增加耐药机会。VAP发生很可能造成毒血症，或毒血症在先，进而发展为SIRS-MODS-MOF。

VAP的G^-杆菌为主，主要是铜绿，鲍曼不动杆菌，大肠埃希氏，大多数对喹喏酮、第三代头胞耐药针对的措施有：

①   准确致病病原菌。每日做彻底消毒及吸痰管培养；②尽可能做到无菌操作；③尽可能少用制酸剂；④营养支持。

抗菌药物参考药敏，常用：①MRSA－万古，万古加利福平，替拉考宁。②肠杆菌属二三代头孢加氨基糖苷，喹喏酮、氨曲南，碳氢酶烯，头孢哌酮/舒巴坦。③绿脓－哌拉西林/舒巴坦，替卡西林－克拉维酸，头孢他定，氨曲南，亚氨培南。④军团菌－红霉素加利福平，阿奇加利福平，喹喏酮，多西环素。⑤厌氧菌－青霉素＋甲硝唑，克林霉素，头孢哌酮/舒巴坦。⑥霉菌，卡氏肺虫不在此讨论。血沉，血相，降钙素原，作为炎症指标可参考。新指南明确执行短疗程观念，以七天为界。但决不是一成不变，教条执行。病人状况、药物毒副反应有无，一定要重视。

至于巨细胞病毒感染，卡氏肺囊虫感染，真菌感染，不在本章讨论

五、     AP的危险因素、常见病原及对策。

VAP前述发病率9％－70％，病死率20－73％，机械通气≥5d（特别是护理不规范。），应用糖皮质激素，白蛋白<30g/L，侵入操作多，吸痰不规范是造成VAP发生最常见的几个独立因素。机械通气，建立人工管道，破坏了正常上气道免疫系统，如湿化、过滤，且抑制下气道黏膜纤毛分泌及运动，影响下气道痰排出，都是造成下气道感染的机会。建议人工通气疗程以病原种类，病人状态，治疗对策而定，应个体化。今年国内提出“感染控制窗”，目的就是依据个体感染状态，有创通气前尽可能以无创代，上机后，感染有所控制，尽可能改用无创，以减少VAP发生。

总之VAP除抗生素治疗外，①阻断感染途径，消除危险因素，如严格消毒，无菌操作，及早拔管等；②加强原发病治疗，尤其是心功能不全、肺水中、酸碱失衡的及时纠正；③支持疗法。如免疫球蛋白，干扰素的应用；④体位变更，拍背翻身，适当理疗；⑤选用硫糖铝代替H₂受体阻断剂；⑥使用不吸收的多粘菌素，新霉素，二性霉素B等，连用5天，以保留厌氧菌，抑制G^－需氧菌及酵母菌，防止胃内细菌繁殖；⑦口腔卫生。